L'attuale cattedrale di San Lorenzo fu costruita tra il 1486 e il 1517 per volere del vescovo di Alba Andrea Novelli: prendendo possesso della diocesi, nel 1483, aveva notato lo stato di forte degrado in cui versava la cattedrale e ne promosse la ricostruzione. Dell'antica chiesa, già esistente nell'XI secolo, furono mantenuti soltanto il campanile, i tre portali e il portico della facciata e la cripta; le altre parti, pericolanti, vennero abbattute.
Nel 1577 e nel 1584, la cattedrale ha ricevuto la visita apostolica del vescovo di Bergamo Gerolamo Regazzoni prima, poi dell'arcivescovo di Amalfi Giulio Rossino; entrambi indicarono degli interventi da fare necessariamente per adeguare la chiesa, ed in particolare il suo presbiterio, ai dettami del Concilio di Trento. Nel 1626, in seguito a due terremoti, crolla la volta a crociera della navata centrale, che viene sostituita nel 1652.
Nel corso dei secoli XVIII e XIX, la cattedrale fu oggetto di restauri di consolidamento e dotata di nuovi altari e cappelle, fra cui l'altare dedicato a san Teobaldo e quello del Santissimo Sacramento.
Tra il 1867 e il 1872 avviene l'ultima riplasmazione dell'edificio su progetto del vercellese Edoardo Arborio Mella, con la direzione dei lavori affidata all'architetto albese Giorgio Busca e poi all'ingegner Giuseppe Ferria per il completamento della facciata nel 1878.
Nel 1870, al posto della monofora centrale, viene aperto un grande rosone circolare.
A partire dal 1871, viene realizzato, da diversi artisti, l'apparato decorativo ad affresco delle volte e delle pareti.
Tra il 2007 e il 2009, è stato realizzato il nuovo presbiterio ai piedi della scalinata che conduce a quello antico.