L'attuale cattedrale di San Lorenzo fu costruita tra il 1486 e il 1517 per volere del vescovo di Alba Andrea Novelli: prendendo possesso della diocesi, nel 1483, aveva notato lo stato di forte degrado in cui versava la cattedrale e ne promosse la ricostruzione. Dell'antica chiesa, già esistente nell'XI secolo, furono mantenuti soltanto il campanile, i tre portali e il portico della facciata e la cripta; le altre parti, pericolanti, vennero abbattute.

Nel 1577 e nel 1584, la cattedrale ha ricevuto la visita apostolica del vescovo di Bergamo Gerolamo Regazzoni prima, poi dell'arcivescovo di Amalfi Giulio Rossino; entrambi indicarono degli interventi da fare necessariamente per adeguare la chiesa, ed in particolare il suo presbiterio, ai dettami del Concilio di Trento. Nel 1626, in seguito a due terremoti, crolla la volta a crociera della navata centrale, che viene sostituita nel 1652.
Nel corso dei secoli XVIII e XIX, la cattedrale fu oggetto di restauri di consolidamento e dotata di nuovi altari e cappelle, fra cui l'altare dedicato a san Teobaldo e quello del Santissimo Sacramento.
Tra il 1867 e il 1872 avviene l'ultima riplasmazione dell'edificio su progetto del vercellese Edoardo Arborio Mella, con la direzione dei lavori affidata all'architetto albese Giorgio Busca e poi all'ingegner Giuseppe Ferria per il completamento della facciata nel 1878.
Nel 1870, al posto della monofora centrale, viene aperto un grande rosone circolare.
A partire dal 1871, viene realizzato, da diversi artisti, l'apparato decorativo ad affresco delle volte e delle pareti.
Tra il 2007 e il 2009, è stato realizzato il nuovo presbiterio ai piedi della scalinata che conduce a quello antico.

Ai lati dell'altare maggiore dell'abside, vi è il coro ligneo (1512) di Bernardino da Fossano che il vescovo Andrea Novelli gli aveva commissionato per rinnovare i decori interni del duomo. Il coro è un'opera di ebanisteria costituito da trentacinque scanni intarsiati, disposti a semicerchio su due file. Al centro è presente lo stallo episcopale, sormontato dal baldacchino e fiancheggiato da vari stalli minori (17 per parte). Sui baldacchini e sui dossali di alcuni stalli minori scorre un motivo decorativo che rappresenta l'immagine di un castello. L'elegante voluta, che separa i sedili l'uno dall'altro, ha, invece, dei motivi vegetali che si sviluppano a partire dal posa braccio. I dossali degli stalli più esterni, racchiusi da una cornice con motivi geometrici sono di pregio. Nei dossali si alternano due tipologie di soggetti: gli scorci urbani e gli oggetti della liturgia. Lungo il semicerchio, trentacinque raffigurazioni, tutte diverse tra loro, richiamano disegni prospettici della tradizione rinascimentale. Bernardino usa per gli intarsi legni differenti, in modo da creare delicate sfumature cromatiche dalle tonalità calde. Nelle raffigurazioni si notano strumenti musicali, libri rilegati, oggetti di culto, il calice rovesciato, i simboli della Passione, coppe ricolme di frutta, paesi arroccati su colline.